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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

中国驻外使领馆向海外同胞发放“春节包”******

　　综合消息：暖暖中国年 浓浓祖国情——中国驻外使领馆向海外同胞发放“春节包”

　　新华社北京1月18日电 综合新华社驻外记者报道：在农历兔年春节前夕，中国驻外使领馆向当地侨胞、留学人员、汉语教师和中企员工等发放“春节包”，为大家送去祖国的关心关爱和新春祝福。这份来自祖国的牵挂和祝福，让海外游子倍感温暖。

　　中国驻巴基斯坦大使馆近日举行向华侨华人、留学生发放“春节包”仪式。此次发放的“春节包”包含春联、兔玩偶、台历、坚果礼包等。农融大使表示，希望广大侨胞和留学生为中巴拓展全方位合作、推动构建更加紧密的中巴命运共同体做出更大贡献。

　　中国驻尼泊尔大使馆发放的“春节包”内除尼泊尔本地食品外，还有使馆从国内采购的春联、福字和中国食品。陈松大使在发放仪式上表示，党中央始终牵挂着广大海外侨胞的冷暖安危。自2021年以来，使馆每年春节都向同胞们发放“春节包”，体现了党和国家对海外同胞的关心关爱，见证了过去三年在尼同胞团结抗疫的不平凡历程。

　　中国驻孟加拉国大使馆12日举行“春节包”发放仪式。姚文大使表示，希望旅孟同胞为促进中孟各领域交流合作添砖加瓦。驻孟使馆将继续坚持外交为民的服务宗旨，帮助旅孟同胞办实事、解难事，积极维护大家的合法权益。

　　中国驻韩国大使邢海明在“春节包”发放仪式上说，过去三年来，中国驻韩国大使馆每年组织发放“健康包”“春节包”。小小“春节包”东西虽不多，但承载着党和国家的关爱，也饱含使馆的祝福，希望大家度过一个安全健康、团圆喜庆的中国年。

　　中国驻斐济大使馆临时代办王旭光在“春节包”发放仪式上向全体旅斐华侨华人拜早年，期待旅斐侨胞们能够继续发挥融通中外的桥梁纽带作用，为促进中斐两国人民友谊与各领域交流合作作出新的贡献。

　　贴上红窗花、挂起红灯笼，在中国驻伊朗大使馆举办的“温暖迎春”新春联谊会上，大使常华向华侨华人及留学生代表发放了“新春暖心包”。常华说，期待广大在伊同胞一如既往爱国爱乡、情系桑梓。同时，希望大家积极融入当地社会发展，充分发挥联通中外优势，在深化中伊双方务实合作、扩大人文交流等方面多做贡献。

　　中国驻新西兰大使馆15日在首都惠灵顿举办新春慰侨观影会暨“春节暖心包”发放仪式。王小龙大使向在新侨胞和留学生代表送上新春祝福并表示，小小的暖心包是在新春佳节之际，为身在海外的大家带来祖国和家乡人民的一份牵挂、一份问候、一份祝福。

　　中国驻喀麦隆大使馆公参陈亚欧在“暖心包”发放活动上向在喀侨胞致以节日问候，感谢侨胞为中喀两国友好合作关系继续发挥桥梁纽带作用。

　　中国驻博茨瓦纳大使馆发放的“春节包”中除了春联、福字、贺卡、口罩、消毒湿巾等礼物，还有《中国领事保护和协助指南》《中国公民赴博茨瓦纳旅居旅游领保安全提醒100条》等实用小册子。王雪峰大使在和侨胞代表交流时表示，希望在博同胞大力弘扬中非友好合作精神，为增进中博友谊作出新的更大贡献。

　　中国驻古巴大使馆11日启动“温暖迎春”系列活动。马辉大使当天走访哈瓦那华人街，向50余名华侨华人送去 “温暖迎春”慰问包。侨胞们收到大米、面粉、牛奶、食用油等慰问品后表示，他们感受到来自祖国的温暖问候，希望中古两国友谊长青。

　　中国驻比利时大使馆发放的“新春暖心包”装有地方特色纪念品和国内特色食品。曹忠明大使表示，礼虽轻，但情甚重。“新春暖心包”传递的是祖国对海外学子的关心关爱，是密切使馆和留学人员联系的重要纽带，也是使馆践行外交为民理念的具体表现。

　　中国驻波黑大使馆日前举行“温暖迎春”慰侨团拜活动，并发放“春节包”。季平大使感谢在波同胞为两国关系发展所发挥的积极作用，强调党和政府时刻惦记着海外同胞的健康与平安。

　　中国驻西班牙大使馆日前向中国留学生发放“春节包”，为在西求学的游子们送去祖国的关怀和温暖。给留学生准备的“春节包”中除了口罩、洗手液等防疫物资外，还有许多中国零食——这些来自家乡的味道将陪伴留学生们度过一个欢乐而充实的节日。

　　中国驻纽约总领馆近日也启动了为领区内侨胞和留学生发放“春节包”的工作。总领馆专门为美东侨胞制作了独具中国特色的帆布包，寓意一帆风顺。黄屏总领事表示，“外交为民永不停步，祖国关怀永远在线”。党和政府时刻牵挂着每一位海外同胞的安危冷暖，祖国永远是最坚强的后盾，总领馆永远是同胞们的家。

　　收到“春节包”的侨胞们表示，感受到了祖国大家庭的温暖，非常感谢祖国对侨胞的关心和惦记。新的一年里，海外侨胞将不负祖国期望，为全面推进中华民族伟大复兴和促进中国与各国友好贡献力量。海外留学人员也表示，将立志做新时代的好青年，力争学有所成，早日归国为全面建设社会主义现代化国家添砖加瓦。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）